导演：越田知明,中村健治
主演：津田健次郎,神谷浩史,入野自由,泽城美雪,户松遥,甲斐田裕子,日笠阳子,种崎敦美,野上尤加奈,黑泽朋世,榊原良子,平野文,本多真梨子,竹本英史
手持退魔之剑的卖药郎与唐伞展开激战，随后又发生了因物怪而起的火鼠之乱，两场重大事件过后，大奥终于恢复了表面的平静。然而，卖药郎隐约察觉到，
似乎还有什么事情没有真正了结，因此始终保持警惕。
就在这股令人不安的平静之中，天皇的正室幸子终于怀上了盼望已久的男嗣。然而，这份喜悦转瞬即逝 — 尽管众人虔诚祈祷，孩子最终还是没能保住。
原本希望借由诞下继承人改变空洞婚姻的幸子陷入绝望，并被卷入一场足以动摇大奥根基的阴谋之中。
无法得到救赎的悲伤，无处宣泄的愤怒，这些情绪开始显现出形体。大奥信仰“御水大人”的祭司沟吕木北斗始终沉默地注视着一切。与此同时，大奥开始出现诡异的震动，仿佛有什么庞然大物正在地底蠕动。三角形的鳞片不知从何处飘落，紧接着，一连串骇人的死亡事件接踵而至。死者的尸体或扭曲变形，或遭到挤压，或被勒死。
出现在卖药郎面前的是化作巨蛇的物怪 — 蛇神。卖药郎暂时用符咒将其逼退，却依然无法拔出退魔之剑。要想拔剑，他必须找出物怪的“形”、“真”和“理”。只有如此，才能拔出退魔之剑，将物怪斩杀。
蛇神究竟诞生于何处？它为何怀有如此强烈的怨恨？又为何偏偏在此时现身？
答案要追溯到 150 年前，藏在大奥建立背后的隐秘真相之中。很久以前，大奥由第三代天皇的乳母天局建立。
这一制度维系了一个时代的和平，随着时间流逝，也逐渐被奉为“御水大人”。察觉到异变正在不断扩大，卖药郎前往位于祭坛中央的神社。在那里，他揭开了一段本不该被世人知晓的真相。
第三任正室与天局之间纠缠的命运、沟吕木一族隐藏的秘密，以及物怪为何会接连出现在大奥的真正原因，所有线索最终彼此相连，真相也逐渐浮出水面。
面对这个堪称大奥黑暗历史化身的存在，卖药郎
准备赌上一切，与其展开决战。然而，积累了数百年怨恨的蛇神拥有难以想象的力量，将卖药郎逼入前所未有的绝境。死亡步步逼近之际，更加无法预料的恐怖接踵而来。
面对迄今为止最严峻的考验，卖药郎最终将迎来怎样的命运？